Pérdida de la audición Afecta a unos 48 millones de estadounidenses y 430 millones de personas en todo el mundo, y se espera que esas cifras aumenten a medida que la población envejece.
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Más del 90 por ciento de las personas afectadas tienen pérdida auditiva neurosensorial, causada por daños en el oído interno y la destrucción de las células ciliadas responsables de transmitir los sonidos al cerebro.
Las células ciliadas no se pueden regenerar en los mamíferos, incluidos los humanos, porque, a diferencia de otras células del cuerpo, las células ciliadas restantes en el oído interno no se pueden dividir y otras células del oído interno no se pueden convertir en nuevas células ciliadas. Sin embargo, especies como peces, aves y reptiles poseen esta habilidad.
Por esta razón, los tratamientos efectivos para la pérdida auditiva en humanos han eludido la medicina, y la pérdida de células ciliadas, que puede ser causada por el envejecimiento, la exposición al ruido y otros factores, hace que la pérdida auditiva de un individuo sea permanente.
Ahora, los científicos de la Escuela de Medicina de Harvard en Mass Eye and Ear tienen la esperanza de haber desarrollado una solución para abordar esta limitación de larga data.
Un equipo de investigación dirigido por Zheng-Yi Chenprofesor asociado de otorrinolaringología del HMS y científico asociado en los Laboratorios Eaton-Peabody en Mass Eye and Ear, informó que creó un cóctel similar a un fármaco de diferentes moléculas que regeneraron con éxito las células ciliadas en un modelo de ratón mediante la reprogramación de una serie de vías genéticas dentro del oído interno.
Los investigadores esperan que sus nuevos hallazgos, publicado en PNAS, algún día podría allanar el camino para los ensayos clínicos de una terapia génica que pueda administrarse a personas con pérdida auditiva.
“Estos hallazgos son extremadamente emocionantes porque, a lo largo de la historia del campo de la pérdida auditiva, la capacidad de regenerar las células ciliadas en el oído interno ha sido el santo grial”, dijo Chen. “Ahora tenemos un cóctel similar a un fármaco que muestra la viabilidad de un enfoque que podemos explorar para futuras aplicaciones clínicas”.
Nuevo enfoque para lograr el tratamiento de la pérdida auditiva
Anteriormente, el equipo de investigación de Chen estudió el pez cebra y los pollos para descubrir qué vías eran responsables de inducir la división celular necesaria para regenerar nuevas células ciliadas. Descubrieron que dos vías de señalización molecular, eran cruciales para este proceso.
En un estudio publicado en 2019el equipo demostró por primera vez que cuando estas vías se activaban en ratones transgénicos adultos, las células restantes del oído interno podían dividirse y desarrollar características de células ciliadas.
Las nuevas células contenían canales de transducción que transmiten señales de sonido y la capacidad de formar conexiones con las neuronas auditivas, procesos esenciales para la audición.
Si bien fue un descubrimiento emocionante en ese momento, tal enfoque no se podía traducir directamente a las personas, según Chen. A diferencia de los ratones transgénicos, los humanos no pueden activar las vías Myc y Notch como un interruptor de luz.
Explicó que habría que introducir una terapia farmacológica en el oído interno para activar las vías Myc y Notch.
Estudios anteriores han demostrado que un compuesto químico llamado ácido valproico puede activar Notch. Sin embargo, no existe ninguna molécula para activar Myc de manera efectiva. Eso llevó a los investigadores a buscar moléculas de fármacos que puedan alterar las vías posteriores que se encienden y apagan cuando se activa Myc.
A través de la secuenciación de ARN de una sola célula, descubrieron que la activación de Myc y Notch condujo a un efecto posterior en el que se activaron otras dos vías, Wnt y cAMP. Es importante destacar que encontraron compuestos químicos que pueden activar directamente Wnt y cAMP.
Luego utilizaron pequeñas moléculas biológicas llamadas pequeños ARN de interferencia (siRNA) para eliminar los genes aguas abajo que suprimían la activación de la vía Myc.
“Piense en un freno cuando conduzca un automóvil”, explicó Chen. “Si el freno está siempre puesto, no puedes conducir. Encontramos un siRNA que podría eliminar el freno en esta vía genética”.
Luego, los investigadores combinaron los compuestos químicos y las moléculas de siRNA en un cóctel similar a una droga. Lo administraron en el oído interno de un ratón adulto normal con células ciliadas dañadas, una distinción importante, ya que los ratones no transgénicos de tipo salvaje serían más traducibles a los humanos.
Además entregaron el gen Atoh1 mediante un enfoque de terapia génica que utiliza un adenovirus inofensivo en el oído interno tratado con cóctel.
Sorprendentemente, encontraron que este cóctel similar a una droga combinado con adenovirus activaba Myc y Notch, lo que conducía a la regeneración de nuevas células ciliadas. Verificaron que las células ciliadas eran funcionales a través de imágenes avanzadas y otras técnicas.
Regeneración de las células ciliadas a través del enfoque de la terapia génica
Estudios como el de Chen muestran la promesa de la terapia génica para el tratamiento de enfermedades incurables como la pérdida de la audición. El año pasado, este proyecto de investigación fue seleccionado entre cientos como uno de los Docena disruptiva tecnologías de terapia génica y celular con mayor probabilidad de impactar significativamente la atención médica en los próximos años en el Foro Mundial de Innovación Médica Mass General Brigham.
Mass General Brigham lanzó recientemente su Instituto de Terapia Génica y Celular para ayudar a traducir los descubrimientos científicos realizados por investigadores como Chen en los primeros ensayos clínicos en humanos y tratamientos que cambian la vida de los pacientes.
Los investigadores están realizando estudios en curso y perfeccionando este enfoque de tratamiento en modelos animales más grandes, que son necesarios antes de presentar la solicitud para iniciar ensayos clínicos.
Señalan que se necesita más investigación para abordar las limitaciones y los desafíos para administrar un tratamiento en el oído interno.
Los científicos están examinando diferentes terapias génicas y métodos quirúrgicos, incluido un enfoque previamente perfeccionado en Mass Eye and Earen el que un vector viral diferente llamado virus adenoasociado (AAV) pudo administrar de manera precisa y segura la terapia génica en el oído interno a través de una cirugía novedosa.
Actualmente se utilizan enfoques quirúrgicos AAV similares en Mass Eye and Ear en terapias farmacológicas experimentales y aprobadas para pacientes con trastornos hereditarios de la retina que pueden conducir a la ceguera.
“Mis colegas y yo somos contactados con frecuencia por personas con pérdida auditiva que están desesperadas por tratamientos efectivos”, dijo Chen. «Si podemos combinar un procedimiento quirúrgico con un método refinado de administración de terapia génica, esperamos poder lograr nuestro objetivo número uno de llevar un nuevo tratamiento a la clínica».
Fuente: HMS
