Se sabe que algunos genes provocan cáncer, y una nueva investigación sorprendente muestra por qué: las mutaciones en las regiones no codificantes se vuelven funcionales, alterando la abundancia de ARN mensajero o ARNm y facilitando potencialmente la proliferación celular. Aún más sorprendente es que la cantidad de mutaciones en estas regiones puede predecir el tiempo de supervivencia del paciente para ciertos tipos de cáncer.
La mayoría de los genes son una secuencia de ADN que contiene las recetas para producir proteínas. Las proteínas, a su vez, son cadenas de aminoácidos que el cuerpo utiliza para enviar señales entre las células, construir y reparar tejidos y para muchas otras funciones necesarias para la vida. Dentro de estos genes, ciertas áreas se traducen directamente en proteínas, mientras que otras, denominadas regiones no codificantes, no contribuyen directamente a la producción de proteínas.
Pero estas regiones silenciosas y no codificantes están lejos de ser perezosas. Actúan de forma muy parecida a un entrenador de baloncesto durante un partido, dirigiendo las regiones activas del gen para mejorar o suprimir su expresión, desempeñando así un papel regulador crucial.
Las mutaciones en estas áreas no codificantes son relativamente comunes, pero alguna vez se pensó que tenían un impacto mínimo en las funciones de un organismo porque no alteran la receta de una proteína. Pero, ¿qué sucede con sus deberes regulatorios cuando ocurre una mutación?
Los investigadores de la UCLA ahora tienen una respuesta. Las mutaciones en estas áreas no codificantes son relativamente comunes, pero alguna vez se pensó que tenían un impacto mínimo en las funciones de un organismo porque no alteran la receta de una proteína. Pero los investigadores de la UCLA hicieron un descubrimiento importante: estas mutaciones conducen a la producción de cantidades anormales de ARNm. El ARNm actúa como mensajero del ADN y lleva el modelo para la producción de proteínas desde el núcleo celular hasta el citoplasma, donde se sintetizan las proteínas.
Cuando las mutaciones provocan cambios en los niveles de ARNm, pueden provocar un exceso o un déficit en la producción de proteínas, similar al desastre culinario de confundir una cucharadita con una taza de sal en una receta. Debido a que el cáncer implica el crecimiento desenfrenado de células, la abundancia de ARNm podría activar (o no inhibir) la proliferación de células, lo que en última instancia provocaría tumores y cáncer.
Los investigadores hicieron este descubrimiento sintetizando miles de mutaciones en informadores de ADN en pleno funcionamiento (un tipo de gen que ayuda a los científicos a estudiar lo que expresa un gen) que colocaron en las células y luego analizaron las alteraciones resultantes en la abundancia de ARNm. Los resultados fueron publicados en la revista Nature Communications.
«Predecir los resultados de las mutaciones en las regiones codificantes de proteínas es relativamente sencillo, pero comprender las funciones de las mutaciones en las regiones no codificantes presenta un desafío importante», dijo el autor correspondiente Xinshu «Gracia» Xiao, profesor de biología y fisiología integrativa de la UCLA. «Diseñamos un experimento de alto rendimiento capaz de evaluar simultáneamente una amplia gama de mutaciones».
Algunas mutaciones no codificantes son tan raras que ocurren sólo en unos pocos individuos. Además, cada persona tiene sus propias mutaciones únicas. Las mutaciones raras son difíciles de estudiar porque su escasez significa que son difíciles de obtener en cantidades estadísticamente significativas.
«Nos centramos en estas mutaciones raras poco comprendidas porque con nuestro método podíamos generar cualquier cantidad de ellas, ofreciendo una oportunidad sin precedentes para descubrir qué hacen», dijo Xiao.
Esta exploración condujo a un descubrimiento completamente imprevisto: muchas de las raras mutaciones funcionales estaban asociadas con genes vinculados a las vías del cáncer.
Este hallazgo hizo que la investigación se centrara en la selección de genes que se sabe que provocan el cáncer. Estos notorios genes impulsores del cáncer tienen muchas mutaciones somáticas (adquiridas a lo largo de la vida del individuo y no a través de la herencia) en regiones no codificantes que no se comprenden. El equipo repitió sus experimentos, esta vez probando 11.929 mutaciones somáticas en 166 genes causantes del cáncer.
Descubrieron que una gran fracción (33%) de las mutaciones somáticas en regiones no codificantes de 155 de los 166 genes impulsores del cáncer analizados pueden cambiar la abundancia de ARNm. Pero el grupo de Xiao no se detuvo ahí. Revisaron una base de datos de cáncer para encontrar pacientes que tuvieran estas mutaciones raras que modulan el ARNm y encontraron muchas. Voltear esta piedra reveló una sorpresa aún mayor.
«La cantidad de mutaciones funcionales en regiones no traducidas puede predecir la supervivencia del paciente para ciertos tipos de cáncer», dijo Ting Fu, primer autor del artículo y académico postdoctoral en el laboratorio de Xiao. «Llamamos a esta métrica ‘carga de mutación tumoral no traducida’ o uTMB y encontramos particularmente sorprendente la asociación entre uTMB y el carcinoma de células escamosas de pulmón, así como el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello».
Esta idea abre nuevas vías para el desarrollo de herramientas de pruebas de pronóstico. Al calcular uTMB para pacientes individuales, los profesionales de la salud podrían obtener predicciones valiosas sobre los resultados de supervivencia para guiar la selección de las opciones de tratamiento más efectivas.
Los hallazgos también señalan una nueva dirección prometedora para la investigación de los mecanismos de regulación genética implicados en el cáncer. Comprender cómo estas mutaciones influyen en la abundancia de ARNm (y, por extensión, en la producción de proteínas) podría arrojar luz sobre los intrincados procesos que impulsan la progresión del cáncer.
“Nuestro próximo objetivo es desentrañar los mecanismos reguladores precisos mediante los cuales funcionan estas mutaciones en las células cancerosas. Dado su impacto en los niveles de ARNm, los mecanismos subyacentes podrían tener una importancia crítica para el avance del tratamiento del cáncer”, dijo Xiao.
Este trabajo fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud.
Escrito por Holly Ober
Fuente: UCLA
Publicado anteriormente en The European Times.
